Badania i Rozwój
Molecure odkrywa i rozwija przełomowe małocząsteczkowe leki przyszłości, oddziałujące na nowe cele terapeutyczne w obrębie białek i RNA, aby umożliwić leczenie chorób nowotworowych, włóknieniowych i zapalnych. Wyjątkowe kompetencje Molecure w obszarze chemii medycznej i biologii, w połączeniu z wiedzą na temat nowych celów terapeutycznych, pozyskaną z wiodących ośrodków akademickich, pozwoliły na stworzenie szerokiego portfolio leków ukierunkowanych na unikalne, niezbadane dotąd cele białkowe oraz platformę odkrywania leków małocząsteczkowych, które bezpośrednio modulują funkcję mRNA.
Wybór kandydata
klinicznego
Hit-To-Lead
cząsteczki
przedkliniczny
CHIT1
(Incl. 2ND GENERATION CHIT1 **)
cząsteczki
przedkliniczny
Potencjalne cele białkowe
Odkrywamy i opracowujemy pierwsze w swojej klasie leki małocząsteczkowe oddziałujące z wybranymi, nieeksplorowanymi dotąd białkami, co umożliwia opracowanie nowych terapii w leczeniu chorób nowotworowych, zapalnych i włóknieniowych.
Molecure potwierdziło już swoje unikalne kompetencje w zakresie chemii medycznej i badań translacyjnych, generując zróżnicowane portfolio, składające się siedmiu różnych programów badawczych, z których:
- 1 program w rozwoju klinicznym II fazy, w którym rozpoczęto badanie kliniczne w I kwartale 2024 oraz 1 program, w którym rozpoczęto badania kliniczne w I kwartale 2023 roku
- 5 programów w fazie rozwoju przedklinicznego (fazie odkrywania); obejmują one i są ukierunkowane na 4 niepoznane dotąd, nowe grupy celów terapeutycznych (arginazy, chitynazy, deubikwitynazy oraz nieujawniony cel).
Inhibitory chitynaz
Molecure opracowała unikalne serie inhibitorów chitynaz, które modulują czynność makrofagów, zmniejszając nasilenie stanu zapalnego i oferując tym samym nowe podejście terapeutyczne w chorobach zapalnych i włóknieniowych. Podwyższony poziom jednej z chitynaz – chitotriozydazy (CHIT1) jest związany z chorobami zapalnymi i włóknieniowymi, prowadząc do nadmiernej aktywacji makrofagów.
OATD-01
OATD-01, wiodący kandydat na lek opracowany przez Molecure, jest pierwszym w swojej klasie podwójnym inhibitorem chitynaz przeznaczonym do leczenia chorób włóknieniowych i zapalnych, w tym chorób śródmiąższowych płuc, takich jak sarkoidoza i idiopatyczne włóknienie płuc (IPF).
OATD-01 jest inhibitorem CHIT1 i wykazał w badaniach przedklinicznych silne działanie przeciwzapalne i przeciwwłóknieniowe w różnych modelach chorobowych, w tym w sarkoidozie, włóknieniu płuc i niealkoholowym stłuszczeniowym zapaleniu wątroby.
Badania I fazy zakończono w 2022 roku, a badanie II fazy u pacjentów z sarkoidozą rozpoczęło się w marcu 2024 roku.
OATD-01 jest innowacyjną, skuteczną i bezpieczną, niesteroidową nową substancją chemiczną (ang. New Chemical Entity, NCE) – podwójnym inhibitorem AMCase i CHIT1 o mechanizmie działania ukierunkowanym jednocześnie na zapalenie i włóknienie.
Liczne badania kliniczne oraz własne dane translacyjne Molecure wykazały, że CHIT1 ulega zwiększonej ekspresji w wielu chorobach zapalnych i włóknieniowych, gdzie jego aktywność koreluje ze stopniem zaawansowania choroby, progresją i rokowaniem klinicznym. CHIT1 ulega największej ekspresji w patologicznie aktywowanych makrofagach zlokalizowanych w obszarach zmienionych chorobowo.
Badania Molecure wykazały, że aktywność CHIT1 była znacząco podwyższona w surowicy chorych na sarkoidozę oraz że ekspresja CHIT1 była ograniczona do ziarniniaków i zlokalizowana w makrofagach. Ex vivo OATD-01 hamował produkcję mediatorów prozapalnych w makrofagach płuc.
W ostrych modelach zapalenia ziarniniakowego u myszy, OATD-01 wykazywał działanie przeciwzapalne. Ponadto, w modelu przewlekłym hamowanie CHIT1 przez OATD-01 doprowadziło do zmniejszenia liczby zorganizowanych ziarniniaków w płucach oraz zmniejszenia ekspresji genów związanych z sarkoidozą.
W 2020 r. inhibitor chitynaz firmy Molecure, OATD-01, został z sukcesem wylicencjonowany przez Galapagos NV w celu globalnego rozwoju i komercjalizacji produktu.
W wyniku przeglądu portfolio przeprowadzonego przez Galapagos w 2022 roku, Molecure odzyskało pełne prawa do OATD-01 wraz z całym powiązanym IP i know-how. Molecure kontynuuje rozwój OATD-01 i w marcu 2024 roku rozpoczęła badanie kliniczne fazy II u pacjentów z sarkoidozą.
Inhibitor CHIT1 drugiej generacji
CHIT1 odgrywa rolę w rozwoju innych chorób o podłożu zapalnym lub włóknieniowym, w tym w niealkoholowym stłuszczeniowym zapaleniu wątroby (NASH), oraz potencjalnie w szerokim spektrum chorób neurologicznych, które charakteryzują się nadmierną aktywacją komórek zapalnych w mózgu (neurozapalenie).
Firma Molecure opracowuje inne selektywne inhibitory CHIT1, strukturalnie różne od OATD-01, do zastosowania w wybranych wskazaniach, które zostały wybrane do badań typu proof-of-concept, mianowicie w leczeniu niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby (NASH) i chorób neurologicznych o podłożu zapalnym.
Inhibitory arginaz
Arginaza 1 (ARG1) i Arginaza 2 (ARG2) są potwierdzonymi celami terapeutycznymi, opisanymi w różnych typach nowotworów, w których zwiększona aktywność tych enzymów koreluje ze stopniem zaawansowania choroby i gorszym rokowaniem klinicznym, na skutek zmniejszonego poziomu argininy.
Kandydat kliniczny Molecure, OATD-02, jest pierwszym i jedynym podwójnym inhibitorem arginaz, rozwijanym do leczenia nowotworów, wpływającym zarówno na odpowiedź immunologiczną wobec komórek w guzie nowotworowym, jak i ich metabolizm. Substancję tę wybrano jako kandydata do badań klinicznych w leczeniu chorych z różnymi nowotworami w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi. OATD-02 jest na etapie I fazy badań klinicznych.
Firma Molecure prowadzi też prace nad własną formulacją liposomalną inhibitorów arginazy, celem zwiększenia ich biodostępności i ukierunkowanej ekspozycji wewnątrz guza.
Nadekspresja arginazy tłumi odpowiedź przeciwnowotworową poprzez zahamowanie proliferacji komórek T, zmniejszenie produkcji cytokin, upośledzenie synapsy immunologicznej i zatrzymanie cyklu komórkowego.
OATD-02 przywraca skuteczne przeciwnowotworowe odpowiedzi immunologiczne poprzez hamowanie arginaz ARG1 i ARG2, a w konsekwencji zwiększenie poziomu argininy w celu promowania odpowiedzi przeciwnowotworowej.
Platforma deubikwitynazowa
W Molecure białka z rodziny DUB stanowią ważną grupę potencjalnych celów terapeutycznych w leczeniu chorób nowotworowych. Ubikwitynacja, czyli przyłączanie ubikwityny do białka, jest modyfikacją potranslacyjną regulująca długość życia białek, a przez to krytyczną dla homeostazy komórki. Ekspresja proteaz specyficznych dla ubikwityny (USPs), enzymów biorących udział w odłączeniu ubikwityny od białek, jest często zwiększona w nowotworach i mikrośrodowisku guza nowotworowego. W ten sposób komórki nowotworowe wydłużają życie konkretnych białek, które pozwalają mu na niekontrolowany wzrost.
Program Inhibitorów USP7
Molecure opracowuje selektywne, doustne inhibitory proteazy specyficznej dla ubikwityny 7 (ang. ubiquitine-specific proteases 7, USP7) , której wysoka ekspresja jest obserwowana w wielu nowotworach, co sprzyja onkogenezie. W naszych badaniach w kontekście nowotworzenia wykazaliśmy, że USP7 reguluje poziom wielu białek zaangażowanych w odpowiedź immunologiczną, stąd zahamowanie aktywności USP7 prowadzi do aktywacji limfocytów T i stymulacji układu odpornościowego do działania przeciw komórkom nowotworowym.
W Molecure zidentyfikowaliśmy cząsteczkę wiodącą OAT-4828, selektywny inhibitor USP7, który wykazuje bezpieczeństwo i skuteczność w wybranych przedklinicznych modelach nowotworów. Projekt jest na etapie poszukiwania kandydata do rozwoju przedklinicznego.
Program inhibitorów USP21
Program inhibitorów USP21 bazuje na doświadczeniu zbudowanym przez Molecure i w naturalny sposób poszerza pulę celów terapeutycznych z rodziny enzymów – proteaz specyficznych dla ubikwityny (ang. ubiquitine-specific proteases, USP). Dotychczas uzyskane przez naukowców Molecure wyniki potwierdzają, że brak USP21 w komórkach nowotworowych powoduje spowolnienie ich proliferacji i migracji, a także reguluje poziom kluczowych białek zaangażowanych w onkogenezę, które od lat uznawane są za „undruggable targets”. USP21 odgrywa istotną rolę w modulacji metabolizmu komórek nowotworowych poprzez wpływ na funkcję mitochondriów. Projekt ten jest aktualnie na etapie hit-to-lead i koncentruje się na optymalizacji zidentyfikowanych cząsteczek pod kątem ich aktywności, selektywności oraz profilu farmakologicznego.
Nowy projekt celujący w nieujawnioną ścieżkę sygnałową kluczową dla rozwoju włóknienia
Projekt ma na celu opracowanie nowych inhibitorów małocząsteczkowych nieujawnionej ścieżki sygnałowej o potencjale zastosowania w leczeniu chorób włóknieniowych, w szczególności idiopatycznego włóknienia płuc. Prace w projekcie skoncentrowane są na etapie optymalizacji związku wiodącego o pożądanej aktywności o profilu farmakologicznym, a badania przesiewowe związków wykorzystujące testy fenotypowe oparte są na kaskadzie screeningowej opracowanej przez zespół Molecure przy wykorzystaniu know-how z Uniwersytetu Michigan (przekazanego w ramach umowy na licencję niewyłączną, obejmującą know-how w obszarze odkrywania nowych cząsteczek celujących w nieujawnioną ścieżkę sygnałową kluczową dla rozwoju włóknienia płuc).
Program YKL40
YKL-40 to białko chitynazopodobne (CLPs) należące do rodziny chitynaz, jednak nieposiadające aktywności enzymatycznej. Wysokie stężenie YKL-40 jest związane ze złym rokowaniem, progresją i stopniem zaawansowania różnych chorób zapalnych i wielu rodzajów nowotworów. Białko to jest produkowane i wydzielane przez komórki układu odpornościowego (zwłaszcza makrofagi i neutrofile) oraz różne komórki strukturalne, takie jak fibroblasty, komórki mięśni gładkich, nabłonka i śródbłonka, a także przez komórki nowotworowe.
Program ten doprowadził do odkrycia związku OAT-3912, który silnie i selektywnie wiąże się z YKL‑40. W badaniach przedklinicznych w modelu raka jelita grubego wykazano, że OAT-3912 spowalnia wzrost guza przez reaktywację odpowiedzi układu odpornościowego, oferując potencjalne korzyści terapeutyczne w wielu typach nowotworów. Związek ten wykazał też skuteczność w przedklinicznych modelach chorób zapalnych i włóknieniowych.
Unikalna platforma RNA
Firma Molecure rozwija unikalną platformę RNA skoncentrowaną na odkrywaniu związków małocząsteczkowych, które oddziałują bezpośrednio z mRNA kodującymi białka odpowiedzialne za rozwój wielu chorób. Poprzez celowanie w funkcjonalne regiony mRNA i bezpośredni wpływ na proces translacji, tworzymy leki o nowym mechanizmie działania. Takie podejście pozwala na dostęp do tysięcy nowych celów terapeutycznych, które do tej pory uważane były za niedostępne dla tradycyjnych małych cząsteczek oddziałujących z białkami.
W grudniu 2023 roku uzyskano PoC, tj. w badaniu in vitro w teście komórkowym (in vitro Proof-of-Concept, PoC) potwierdzone zostało zahamowanie translacji białka związkami celującymi w mRNA kodujące to białko. Pół roku później, w czerwcu 2024 roku została potwierdzona zdolność kolejnej cząsteczki, rozwijanej w ramach platformy mRNA, do skutecznego łączenia się z założonym fragmentem mRNA i blokowania procesu translacji chorobotwórczego białka.
Spośród około 20 000 białek wchodzących w skład ludzkiego proteomu tylko 15% uważa się za potencjalne cele terapeutyczne, których funkcję można modulować poprzez oddziaływanie ze związkami małocząsteczkowymi. Dzieje się tak dlatego, że tylko niektóre białka mają potencjał do wiązania małych cząsteczek i jednocześnie są uważane za potencjalny cel terapeutyczny, gdyż zostały powiązana z chorobą. Ludzki transkryptom (cząsteczki RNA) nie był do tej pory szeroko eksplorowany jako źródło potencjalnych celów terapeutycznych i przez wiele lat uważany był za niemożliwy do modulowania przez związki małocząsteczkowe.
Rozwój platformy mRNA firmy Molecure jest wspierany przez wyłączną umowę o współpracy naukowej z Międzynarodowym Instytutem Biologii Molekularnej i Komórkowej (MIBMiK) w Warszawie. Współpraca ta zapewnia firmie dostęp do wiodących, unikalnych narzędzi bioinformatycznych opracowanych przez Laboratorium Bioinformatyki i Inżynierii Białek (LBIB) w MIBMiK, kierowane przez Prof. Janusza Bujnickiego.
Ponadto, w ramach projektu korzystamy z wiedzy i doświadczenia ekspertów w obszarze badań nad RNA pracujących w renomowanych ośrodkach akademickich. Wśród naszych współpracowników są:
- dr Joanna Sztuba-Solińska (ekspertka w obszarze używania doświadczalnych metod do określenia struktury 2D cząsteczek RNA),
- dr Michael T. Wolfinger (profesor bioinformatyki na Uniwersytecie we Fryburgu, ekspert w obszarze rozwoju i wykorzystania metod bioinformatycznych do przewidywania drugorzędowej struktury RNA oraz określenia ewolucyjnie zachowanych regionów RNA),
- dr Chase Weidmann (adiunkt na Uniwersytecie Michigan, ekspert w zakresie badania długozasięgowych oddziaływań RNA oraz miejsc oddziaływania RNA z białkiem).
Platforma RNA daje Molecure możliwość wykorzystania wyjątkowych metod służących odkrywaniu leków małocząsteczkowych celujących w mRNA.
Prace prowadzone przez Molecure obejmują:
- Wykorzystanie algorytmów do identyfikacji stabilnych i funkcjonalnych fragmentów mRNA kodowanych przez geny istotne z klinicznego punktu widzenia oraz kodujących białka niestanowiące celów dla tradycyjnych małych cząsteczek. Przewidziane struktury tych fragmentów są następnie potwierdzane z rozdzielczością pojedynczego nukleotydu za pomocą sekwencjonowania i próbkowania chemicznego.
- Użycie połączenia metod bioinformatycznych i doświadczalnych, co pozwala na szybką i dokładną identyfikację miejsc wiązania małych cząsteczek.
- Wykorzystanie kombinacji wielu nowoczesnych metod w celu odkrywania nowych cząsteczek o potencjale terapeutycznym oddziałujących bezpośrednio z mRNA. W platformie RNA z sukcesem stosujemy metody modelowania struktur cząsteczek biologicznych i ich kompleksów, technologii tradycyjnej chemii medycznej, odmienne procedury badań przesiewowych oraz optymalizacji struktury związków wyjściowych i wiodących, jak również szeroki wachlarz badań służących ocenie aktywności związków in vitro i in vivo.
Obecnym celem firmy Molecure jest dostarczenie przemysłowi biofarmaceutycznemu platformy służącej do identyfikacji związków wyjściowych, potwierdzającej, że mRNA może być celem terapeutycznym dla małych cząsteczek, co otwiera ogromne możliwości naukowe i daje realne rozwiązania medyczne.
