Badania i Rozwój
Molecure odkrywa i rozwija przełomowe małocząsteczkowe leki przyszłości, oddziałujące na nowe cele terapeutyczne w obrębie białek i RNA, aby umożliwić leczenie chorób nowotworowych, włóknieniowych i zapalnych. Wyjątkowe kompetencje Molecure w obszarze chemii medycznej i biologii, w połączeniu z wiedzą na temat nowych celów terapeutycznych, pozyskaną z wiodących ośrodków akademickich, pozwoliły na stworzenie szerokiego portfolio leków ukierunkowanych na unikalne, niezbadane dotąd cele białkowe oraz platformę odkrywania leków małocząsteczkowych, które bezpośrednio modulują funkcję mRNA.
Wybór kandydata
klinicznego
Cel molekularny
Hit-To-Lead
Optymalizacja
przedkliniczny
Potencjalne cele białkowe
Odkrywamy i opracowujemy pierwsze w swojej klasie leki małocząsteczkowe oddziałujące z wybranymi, nieeksplorowanymi dotąd białkami, co umożliwia opracowanie nowych terapii w leczeniu chorób nowotworowych, zapalnych i włóknieniowych.
Molecure potwierdziło już swoje unikalne kompetencje w zakresie chemii medycznej i badań translacyjnych, generując zróżnicowane portfolio, składające się siedmiu różnych programów badawczych, z których:
- 1 program w rozwoju klinicznym przygotowywany do rozpoczęcia badania klinicznego II fazy oraz 1 program, w którym rozpoczęto badania kliniczne w I kwartale 2023 roku
- 5 programów w fazie rozwoju przedklinicznego (fazie odkrywania); obejmują one i są ukierunkowane na 4 niepoznane dotąd, nowe grupy celów terapeutycznych (arginazy, chitynazy, deubikwitynazy oraz nieujawniony cel).
Inhibitory chitynaz
Molecure opracowała unikalne serie inhibitorów chitynaz, które modulują czynność makrofagów, zmniejszając nasilenie stanu zapalnego i oferując tym samym nowe podejście terapeutyczne w chorobach zapalnych i włóknieniowych. Podwyższony poziom jednej z chitynaz – chitotriozydazy (CHIT1) jest związany z chorobami zapalnymi i włóknieniowymi, prowadząc do nadmiernej aktywacji makrofagów.
OATD-01
OATD-01, wiodący kandydat na lek opracowany przez Molecure, jest pierwszym w swojej klasie podwójnym inhibitorem chitynaz przeznaczonym do leczenia chorób włóknieniowych i zapalnych, w tym chorób śródmiąższowych płuc, takich jak sarkoidoza i idiopatyczne włóknienie płuc (IPF).
OATD-01 jest inhibitorem CHIT1 i wykazał w badaniach przedklinicznych silne działanie przeciwzapalne i przeciwwłóknieniowe w różnych modelach chorobowych, w tym w sarkoidozie, włóknieniu płuc i niealkoholowym stłuszczeniowym zapaleniu wątroby.i.
Badania I fazy zakończono w 2020 roku, a rozpoczęcie badania II fazy u pacjentów z sarkoidozą planowane jest na rok 2023.
OATD-01 jest innowacyjną, skuteczną i bezpieczną, niesteroidową nową substancją chemiczną (ang. New Chemical Entity, NCE) – podwójnym inhibitorem AMCase i CHIT1 o mechanizmie działania ukierunkowanym jednocześnie na zapalenie i włóknienie.
Liczne badania kliniczne oraz własne dane translacyjne Molecure wykazały, że CHIT1 ulega zwiększonejekspresji w wielu chorobach zapalnych i włóknieniowych, gdzie jego aktywność koreluje ze stopniem zaawansowania choroby, progresją i rokowaniem klinicznym. CHIT1 ulega największej ekspresji w patologicznie aktywowanych makrofagach zlokalizowanych w obszarach zmienionych chorobowo.
Badania Molecure wykazały, że aktywność CHIT1 była znacząco podwyższona w surowicy chorych na sarkoidozę oraz że ekspresja CHIT1 była ograniczona do ziarniniaków i zlokalizowana w makrofagach. Ex vivo OATD-01 hamował produkcję mediatorów prozapalnych w makrofagach płuc.
W ostrych modelach zapalenia ziarniniakowego u myszy, OATD-01 wykazywał działanie przeciwzapalne. Ponadto, w modelu przewlekłym hamowanie CHIT1 przez OATD-01 doprowadziło do zmniejszenia liczby zorganizowanych ziarniniaków w płucach oraz zmniejszenia ekspresji genów związanych z sarkoidozą.
(eng. patient compliance). Faza I została zakończona w 2020 roku, a w latach 2021-2022 były partner Galapagos przeprowadził badania interakcji lek-lek.
OATD-01 wykazuje wysoki potencjał terapeutyczny w leczeniu różnych chorób zapalnych i włóknieniowych o dużych niezaspokojonych potrzebach medycznych, takich jak sarkoidoza, ale także idiopatyczne włóknienie płuc iniealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby, w których to wskazaniach wykazaliśmy skuteczność OATD-01 w modelach przedklinicznych. Możliwe dalsze wskazania obejmują choroby układu oddechowego, takie jak astma, przewlekła obturacyjna choroba płuc (POCHP), inne choroby śródmiąższowe płuc (twardzina układowa i włóknienie związane z RZS), ale takżenefropatia cukrzycowa, stwardnienie zanikowe boczne i choroba Crohna.
W 2020 r. inhibitor chitynaz firmy Molecure, OATD-01, został z sukcesem wylicencjonowany przez Galapagos NV w celu globalnego rozwoju i komercjalizacji produktu.
W wyniku przeglądu portfolio przeprowadzonego przez Galapagos w 2022 roku, Molecure odzyskało pełne prawa do OATD-01 wraz z całym powiązanym IP i know-how. Molecure kontynuuje rozwój OATD-01 i dąży do rozpoczęcia badań klinicznych fazy II w 2023 roku.
Inhibitor CHIT1 drugiej generacji
CHIT1 odgrywa rolę w rozwoju innych chorób o podłożu zapalnym lub włóknieniowym, w tym w niealkoholowym stłuszczeniowym zapaleniu wątroby (NASH), oraz potencjalnie w szerokim spektrum chorób neurologicznych, które charakteryzują się nadmierną aktywacją komórek zapalnych w mózgu (neurozapalenie).
Firma Molecure opracowuje inne selektywne inhibitory CHIT1, strukturalnie różne od OATD-01, do zastosowania w wybranych wskazaniach, które zostały wybrane do badań typu proof-of-concept, mianowicie w leczeniu niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby (NASH) i chorób neurologicznych o podłożu zapalnym.
Inhibitory arginaz
Arginaza 1 (ARG1) i Arginaza 2 (ARG2) są potwierdzonymi celami terapeutycznymi, opisanymi w różnych typach nowotworów, w których zwiększona aktywność tych enzymów koreluje ze stopniem zaawansowania choroby i gorszym rokowaniem klinicznym, na skutek zmniejszonego poziomu argininy.
Kandydat kliniczny Molecure, OATD-02, jest pierwszym i jedynym podwójnym inhibitorem arginaz, rozwijanym do leczenia nowotworów, wpływającym zarówno na odpowiedź immunologiczną wobec komórek w guzie nowotworowym, jak i ich metabolizm. Substancję tę wybrano jako kandydata do badań klinicznych w leczeniu chorych z różnymi nowotworami w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi. OATD-02 jest na etapie I fazy badań klinicznych.
Firma Molecure prowadzi też prace nad własną formulacją liposomalną inhibitorów arginazy, celem zwiększenia ich biodostępności i ukierunkowanej ekspozycji wewnątrz guza.
Nadekspresja arginazy tłumi odpowiedź przeciwnowotworową poprzez zahamowanie proliferacji komórek T, zmniejszenie produkcji cytokin, upośledzenie synapsy immunologicznej i zatrzymanie cyklu komórkowego.
OATD-02 przywraca skuteczne przeciwnowotworowe odpowiedzi immunologiczne poprzez hamowanie arginaz ARG1 i ARG2, a w konsekwencji zwiększenie poziomu argininy w celu promowania odpowiedzi przeciwnowotworowej.
Platforma deubikwitynazowa
W Molecure białka z rodziny DUB stanowią ważną grupę potencjalnych celów terapeutycznych w leczeniu chorób nowotworowych. Ubikwitynacja, czyli przyłączanie ubikwityny do białka, jest modyfikacją potranslacyjną regulująca długość życia białek, a przez to krytyczną dla homeostazy komórki. Ekspresja proteaz specyficznych dla ubikwityny (USPs), enzymów biorących udział w odłączeniu ubikwityny od białek, jest często zwiększona w nowotworach i mikrośrodowisku guza nowotworowego. W ten sposób komórki nowotworowe wydłużają życie konkretnych białek, które pozwalają mu na niekontrolowany wzrost.
Program Inhibitorów USP7
Molecure opracowuje selektywne, doustne inhibitory proteazy specyficznej dla ubikwityny 7 (ang. ubiquitine-specific proteases 7, USP7) , której wysoka ekspresja jest obserwowana w wielu nowotworach, co sprzyja onkogenezie. W naszych badaniach w kontekście nowotworzenia wykazaliśmy, że USP7 reguluje poziom wielu białek zaangażowanych w odpowiedź immunologiczną, stąd zahamowanie aktywności USP7 prowadzi do aktywacji limfocytów T i stymulacji układu odpornościowego do działania przeciw komórkom nowotworowym.
W Molecure zidentyfikowaliśmy cząsteczkę wiodącą OAT-4828, selektywny inhibitor USP7, który wykazuje bezpieczeństwo i skuteczność w wybranych przedklinicznych modelach nowotworów. Projekt jest na etapie poszukiwania kandydata do rozwoju przedklinicznego.
Program inhibitorów USP21
Program inhibitorów USP21 bazuje na doświadczeniu zbudowanym przez Molecure i w naturalny sposób poszerza pulę celów terapeutycznych z rodziny enzymów – proteaz specyficznych dla ubikwityny (ang. ubiquitine-specific proteases, USP). Dotychczas uzyskane przez naukowców Molecure wyniki potwierdzają, że brak USP21 w komórkach nowotworowych powoduje spowolnienie ich proliferacji i migracji, a także reguluje poziom kluczowych białek zaangażowanych w onkogenezę, które od lat uznawane są za „undruggable targets”. USP21 odgrywa istotną rolę w modulacji metabolizmu komórek nowotworowych poprzez wpływ na funkcję mitochondriów. Projekt ten jest aktualnie na etapie hit-to-lead i koncentruje się na optymalizacji zidentyfikowanych cząsteczek pod kątem ich aktywności, selektywności oraz profilu farmakologicznego.
Nowy projekt celujący w nieujawnioną ścieżkę sygnałową kluczową dla rozwoju włóknienia
Projekt ma na celu opracowanie nowych inhibitorów małocząsteczkowych nieujawnionej ścieżki sygnałowej o potencjale zastosowania w leczeniu chorób włóknieniowych, w szczególności idiopatycznego włóknienia płuc. Prace w projekcie skoncentrowane są na etapie optymalizacji związku wiodącego o pożądanej aktywności o profilu farmakologicznym, a badania przesiewowe związków wykorzystujące testy fenotypowe oparte są na kaskadzie screeningowej opracowanej przez zespół Molecure przy wykorzystaniu know-how z Uniwersytetu Michigan (przekazanego w ramach umowy na licencję niewyłączną, obejmującą know-how w obszarze odkrywania nowych cząsteczek celujących w nieujawnioną ścieżkę sygnałową kluczową dla rozwoju włóknienia płuc).
Program YKL40
YKL-40 to białko chitynazopodobne (CLPs) należące do rodziny chitynaz, jednak nieposiadające aktywności enzymatycznej. Wysokie stężenie YKL-40 jest związane ze złym rokowaniem, progresją i stopniem zaawansowania różnych chorób zapalnych i wielu rodzajów nowotworów. Białko to jest produkowane i wydzielane przez komórki układu odpornościowego (zwłaszcza makrofagi i neutrofile) oraz różne komórki strukturalne, takie jak fibroblasty, komórki mięśni gładkich, nabłonka i śródbłonka, a także przez komórki nowotworowe.
Program ten doprowadził do odkrycia związku OAT-3912, który silnie i selektywnie wiąże się z YKL‑40. W badaniach przedklinicznych w modelu raka jelita grubego wykazano, że OAT-3912 spowalnia wzrost guza przez reaktywację odpowiedzi układu odpornościowego, oferując potencjalne korzyści terapeutyczne w wielu typach nowotworów. Związek ten wykazał też skuteczność w przedklinicznych modelach chorób zapalnych i włóknieniowych.
Unikalna platforma RNA
Firma Molecure rozwija unikalną platformę RNA skoncentrowaną na odkrywaniu związków małocząsteczkowych, które oddziałują bezpośrednio z mRNA kodującymi białka odpowiedzialne za rozwój wielu chorób. Poprzez celowanie w funkcjonalne regiony mRNA i bezpośredni wpływ na proces translacji, tworzymy leki o nowym mechanizmie działania.
Takie podejście pozwala na dostęp do tysięcy nowych celów terapeutycznych, które do tej pory uważane były za niedostępne dla tradycyjnych małych cząsteczek oddziałujących z białkami.
Spośród około 20 000 białek wchodzących w skład ludzkiego proteomu tylko 15% uważa się za potencjalne cele terapeutyczne, których funkcję można modulować poprzez oddziaływanie ze związkami małocząsteczkowymi. Dzieje się tak dlatego, że tylko niektóre białka mają potencjał do wiązania małych cząsteczek i jednocześnie są uważane za potencjalny cel terapeutyczny, gdyż zostały powiązana z chorobą. Ludzki transkryptom (cząsteczki RNA) nie był do tej pory szeroko eksplorowany jako źródło potencjalnych celów terapeutycznych i przez wiele lat uważany był za niemożliwy do modulowania przez związki małocząsteczkowe.
Rozwój platformy mRNA firmy Molecure jest wspierany przez wyłączną umowę o współpracy naukowej z Międzynarodowym Instytutem Biologii Molekularnej i Komórkowej (MIBMiK) w Warszawie. Współpraca ta zapewnia firmie dostęp do wiodących, unikalnych narzędzi bioinformatycznych opracowanych przez Laboratorium Bioinformatyki i Inżynierii Białek (LBIB) w MIBMiK, kierowane przez Prof. Janusza Bujnickiego.
Ponadto, w ramach projektu korzystamy z wiedzy i doświadczenia ekspertów w obszarze badań nad RNA pracujących w renomowanych ośrodkach akademickich. Wśród naszych współpracowników są:
- dr Joanna Sztuba-Solińska (ekspertka w obszarze używania doświadczalnych metod do określenia struktury 2D cząsteczek RNA),
- dr Michael T. Wolfinger (główny badacz na Uniwersytecie Wiedeńskim, ekspert w obszarze rozwoju i wykorzystania metod bioinformatycznych do przewidywania drugorzędowej struktury RNA oraz określenia ewolucyjnie zachowanych regionów RNA),
- dr Chase Weidmann (adiunkt na Uniwersytecie Michigan, ekspert w zakresie badania długozasięgowych oddziaływań RNA oraz miejsc oddziaływania RNA z białkiem).
Platforma RNA daje Molecure możliwość wykorzystania wyjątkowych metod służących odkrywaniu leków małocząsteczkowych celujących w mRNA.
Prace prowadzone przez Molecure obejmują:
- Wykorzystanie algorytmów do identyfikacji stabilnych i funkcjonalnych fragmentów mRNA kodowanych przez geny istotne z klinicznego punktu widzenia oraz kodujących białka niestanowiące celów dla tradycyjnych małych cząsteczek. Przewidziane struktury tych fragmentów są następnie potwierdzane z rozdzielczością pojedynczego nukleotydu za pomocą sekwencjonowania i próbkowania chemicznego.
- Użycie połączenia metod bioinformatycznych i doświadczalnych, co pozwala na szybką i dokładną identyfikację miejsc wiązania małych cząsteczek.
- Wykorzystanie kombinacji wielu nowoczesnych metod w celu odkrywania nowych cząsteczek o potencjale terapeutycznym oddziałujących bezpośrednio z mRNA. W platformie RNA z sukcesem stosujemy metody modelowania struktur cząsteczek biologicznych i ich kompleksów, technologii tradycyjnej chemii medycznej, odmienne procedury badań przesiewowych oraz optymalizacji struktury związków wyjściowych i wiodących, jak również szeroki wachlarz badań służących ocenie aktywności związków in vitro i in vivo.
Obecnym celem firmy Molecure jest dostarczenie przemysłowi biofarmaceutycznemu platformy służącej do identyfikacji związków wyjściowych, potwierdzającej, że mRNA może być celem terapeutycznym dla małych cząsteczek, co otwiera ogromne możliwości naukowe i daje realne rozwiązania medyczne.
