Badania i Rozwój
Molecure odkrywa i rozwija przełomowe małocząsteczkowe leki przyszłości, oddziałujące na nowe cele terapeutyczne w obrębie RNA i białek, aby umożliwić leczenie chorób nowotworowych, włóknieniowych i zapalnych. Wyjątkowe kompetencje Molecure w obszarze chemii medycznej i biologii, w połączeniu z wiedzą na temat nowych celów terapeutycznych, pozyskaną z wiodących ośrodków akademickich, pozwoliły na stworzenie szerokiego portfolio leków ukierunkowanych na unikalne, niezbadane dotąd cele białkowe oraz platformę odkrywania leków małocząsteczkowych, które bezpośrednio modulują funkcję mRNA.
Wybór kandydata
klinicznego
Cel molekularny
Hit-To-Lead
Cząsteczki
Przedkliniczny
& WŁÓKNIENIOWE
Potencjalne cele białkowe
Odkrywamy i opracowujemy pierwsze w swojej klasie leki małocząsteczkowe oddziałujące z wybranymi, nieeksplorowanymi dotąd białkami, co umożliwia opracowanie nowych terapii w leczeniu chorób nowotworowych, zapalnych i włóknieniowych.
Molecure potwierdziło już swoje unikalne kompetencje w zakresie chemii medycznej i badań translacyjnych, generując zróżnicowane portfolio, składające się siedmiu różnych programów badawczych, z których:
- 1 program w rozwoju klinicznym przygotowywany do rozpoczęcia badania klinicznego II fazy oraz 1 program, w którym rozpoczęcie badań klinicznych spodziewane jest w drugiej połowie 2022 roku
- 5 programów w fazie rozwoju przedklinicznego (fazie odkrywania); obejmują one i są ukierunkowane na 4 niepoznane dotąd, nowe grupy celów terapeutycznych (arginazy, chitynazy, deubikwitynazy oraz nieujawniony cel).
Inhibitory arginaz
Arginaza 1 (ARG1) i Arginaza 2 (ARG2) są potwierdzonymi celami terapeutycznymi, opisanymi w różnych typach nowotworów, w których zwiększona aktywność tych enzymów koreluje ze stopniem zaawansowania choroby i gorszym rokowaniem klinicznym, na skutek zmniejszonego poziomu argininy.
Kandydat kliniczny Molecure, OATD-02, jest pierwszym i jedynym podwójnym inhibitorem arginaz, rozwijanym do leczenia nowotworów, wpływającym zarówno na odpowiedź immunologiczną wobec komórek w guzie nowotworowym, jak i ich metabolizm. Substancję tę wybrano jako kandydata do badań klinicznych w leczeniu chorych z różnymi nowotworami w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi. Oczekuje się, że OATD-02 rozpocznie fazę I/II badań klinicznych w drugiej połowie 2022 roku.
Firma Molecure, we współpracy ze swoim partnerem, firmą SyVento, prowadzi też prace nad własną formulacją liposomalną inhibitorów arginazy, celem zwiększenia ich biodostępności i ukierunkowanej ekspozycji wewnątrz guza.
Inhibitory chitynaz
Molecure opracowała unikalne serie inhibitorów chitynaz, które modulują czynność makrofagów, zmniejszając nasilenie stanu zapalnego i oferując tym samym nowe podejście terapeutyczne w chorobach zapalnych i włóknieniowych. Podwyższony poziom jednej z chitynaz – chitotriozydazy (CHIT1) jest związany z chorobami zapalnymi i włóknieniowymi, prowadząc do nadmiernej aktywacji makrofagów.
OATD-01
OATD-01, wiodący kandydat na lek opracowany przez Molecure, jest pierwszym w swojej klasie podwójnym inhibitorem chitynaz przeznaczonym do leczenia chorób włóknieniowych i zapalnych, w tym chorób śródmiąższowych płuc, takich jak sarkoidoza i idiopatyczne włóknienie płuc (IPF).
OATD-01 jest inhibitorem CHIT1 i wykazał w badaniach przedklinicznych silne działanie przeciwzapalne i przeciwwłóknieniowe w różnych modelach chorobowych, w tym w sarkoidozie, włóknieniu płuc i niealkoholowym stłuszczeniowym zapaleniu wątroby.i.
Badania I fazy zakończono w 2020 roku, a rozpoczęcie badania II fazy u pacjentów z sarkoidozą planowane jest na rok 2023.
OATD-01 jest innowacyjną, skuteczną i bezpieczną, niesteroidową nową substancją chemiczną (ang. New Chemical Entity, NCE) – podwójnym inhibitorem AMCase i CHIT1 o mechanizmie działania ukierunkowanym jednocześnie na zapalenie i włóknienie.
Liczne badania kliniczne oraz własne dane translacyjne Molecure wykazały, że CHIT1 ulega zwiększonejekspresji w wielu chorobach zapalnych i włóknieniowych, gdzie jego aktywność koreluje ze stopniem zaawansowania choroby, progresją i rokowaniem klinicznym. CHIT1 ulega największej ekspresji w patologicznie aktywowanych makrofagach zlokalizowanych w obszarach zmienionych chorobowo.
Badania Molecure wykazały, że aktywność CHIT1 była znacząco podwyższona w surowicy chorych na sarkoidozę oraz że ekspresja CHIT1 była ograniczona do ziarniniaków i zlokalizowana w makrofagach. Ex vivo OATD-01 hamował produkcję mediatorów prozapalnych w makrofagach płuc.
W ostrych modelach zapalenia ziarniniakowego u myszy, OATD-01 wykazywał działanie przeciwzapalne. Ponadto, w modelu przewlekłym hamowanie CHIT1 przez OATD-01 doprowadziło do zmniejszenia liczby zorganizowanych ziarniniaków w płucach oraz zmniejszenia ekspresji genów związanych z sarkoidozą.
(eng. patient compliance). Faza I została zakończona w 2020 roku, a w latach 2021-2022 były partner Galapagos przeprowadził badania interakcji lek-lek.
OATD-01 wykazuje wysoki potencjał terapeutyczny w leczeniu różnych chorób zapalnych i włóknieniowych o dużych niezaspokojonych potrzebach medycznych, takich jak sarkoidoza, ale także idiopatyczne włóknienie płuc iniealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby, w których to wskazaniach wykazaliśmy skuteczność OATD-01 w modelach przedklinicznych. Możliwe dalsze wskazania obejmują choroby układu oddechowego, takie jak astma, przewlekła obturacyjna choroba płuc (POCHP), inne choroby śródmiąższowe płuc (twardzina układowa i włóknienie związane z RZS), ale takżenefropatia cukrzycowa, stwardnienie zanikowe boczne i choroba Crohna.
W 2020 r. inhibitor chitynaz firmy Molecure, OATD-01, został z sukcesem wylicencjonowany przez Galapagos NV w celu globalnego rozwoju i komercjalizacji produktu.
W wyniku przeglądu portfolio przeprowadzonego przez Galapagos w 2022 roku, Molecure odzyskało pełne prawa do OATD-01 wraz z całym powiązanym IP i know-how. Molecure kontynuuje rozwój OATD-01 i dąży do rozpoczęcia badań klinicznych fazy II w 2023 roku.
Program YKL-40
Program ten doprowadził do odkrycia związku OAT-3912, który silnie i selektywnie wiąże się z YKL‑40. W badaniach przedklinicznych w modelu raka jelita grubego wykazano, że OAT-3912 spowalnia wzrost guza przez reaktywację odpowiedzi układu odpornościowego, oferując potencjalne korzyści terapeutyczne w wielu typach nowotworów.
YKL-40 to białko chitynazopodobne (CLPs) należące do rodziny chitynaz, jednak nieposiadające aktywności enzymatycznej. Wysokie stężenie YKL-40 jest związane ze złym rokowaniem, progresją i stopniem zaawansowania różnych chorób zapalnych i wielu rodzajów nowotworów. Białko to jest produkowane i wydzielane przez komórki układu odpornościowego (zwłaszcza makrofagi i neutrofile) oraz różne komórki strukturalne, takie jak fibroblasty, komórki mięśni gładkich, nabłonka i śródbłonka, a także przez komórki nowotworowe.
Inhibitor CHIT1 drugiej generacji
CHIT1 odgrywa rolę w rozwoju innych chorób o podłożu zapalnym lub włóknieniowym, w tym w niealkoholowym stłuszczeniowym zapaleniu wątroby (NASH), oraz potencjalnie w szerokim spektrum chorób neurologicznych, które charakteryzują się nadmierną aktywacją komórek zapalnych w mózgu (neurozapalenie).
Firma Molecure opracowuje inne selektywne inhibitory CHIT1, strukturalnie różne od OATD-01, do zastosowania w wybranych wskazaniach, które zostały wybrane do badań typu proof-of-concept, mianowicie w leczeniu niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby (NASH) i chorób neurologicznych o podłożu zapalnym.
Program Inhibitorów Deubikwitynaz (DUB) – USP7
Firma Molecure opracowuje inhibitory DUBs, w tym selektywny inhibitor proteazy specyficznej dla ubikwityny 7 (USP7), której wysoka ekspresja jest obserwowana w wielu nowotworach, co sprzyja onkogenezie. USP7 reguluje poziom wielu białek zaangażowanych w cykl komórkowy i odpowiedź immunologiczną, w szczególności w homeostazę p53, białka supresorowego nowotworów i regulatora cyklu komórkowego.
Firma Molecure zidentyfikowała cząsteczkę wiodącą OAT-4828, selektywny inhibitor USP7, który wykazuje bezpieczeństwo i skuteczność w wybranych przedklinicznych modelach nowotworów. Mechanizm działania inhibitora USP7 opiera się na stymulacji odpowiedzi immunologicznej skierowanej przeciwko komórkom nowotworowym oraz poprzez bezpośrednie hamowanie proliferacji komórek nowotworowych w połączeniu z apoptozą. Profil farmakologiczny nominowanego kandydata klinicznego umożliwi jego doustne dawkowanie u pacjentów.
Ubikwitynacja, czyli przyłączanie ubikwityny do substratu, jest modyfikacją potranslacyjną krytyczną dla homeostazy komórki. Ekspresja deubikwitynaz lub proteaz specyficznych dla ubikwityny (DUBs/USPs), enzymów biorących udział w deubikwitynacji białek, może być nieprawidłowa w nowotworach i mikrośrodowisku guza nowotworowego, co sprawia, że białka z rodziny DUB stanowią ważną grupę potencjalnych celów terapeutycznych w leczeniu chorób nowotworowych.
Unikalna platforma RNA
Firma Molecure rozwija unikalną platformę RNA skoncentrowaną na odkrywaniu związków małocząsteczkowych, które oddziałują bezpośrednio z mRNA kodujących białka odpowiedzialne za rozwój wielu chorób. Poprzez modulowanie funkcji biologicznej tych cząsteczek mRNA i bezpośredni wpływ na ich translację, tworzymy leki o nowym mechanizmie działania.
Takie podejście pozwala na dostęp do tysięcy nowych celów terapeutycznych, które do tej pory uważane były niedostępne dla tradycyjnych małych cząsteczek oddziałujących z białkami.
Spośród około 20 000 białek wchodzących w skład ludzkiego proteomu tylko 15% uważa się za potencjalne cele terapeutyczne, których funkcję można modulować poprzez oddziaływanie ze związkami małocząsteczkowymi. Dzieje się tak dlatego, że tylko część białek ma potencjał do wiązania małych cząsteczek i jednocześnie może być uważana za potencjalny cel terapeutyczny, gdyż została powiązana z chorobą. Ludzki transkryptom (cząsteczki mRNA kodujące białka) nie był do tej pory szeroko eksplorowany jako źródło potencjalnych celów terapeutycznych i przez wiele lat uważany był za niemożliwy do modulowania przez związki małocząsteczkowe.
Rozwój platformy mRNA firmy Molecure jest wspierany przez wyłączną umowę o współpracy naukowej z Międzynarodowym Instytutem Biologii Molekularnej i Komórkowej (MIBMiK) w Warszawie.
Współpraca ta zapewnia firmie dostęp do wiodących, unikalnych narzędzi bioinformatycznych opracowanych przez Laboratorium Bioinformatyki i Inżynierii Białek (LBIB) w MIBMiK, kierowane przez prof. Janusza Bujnickiego.
Platforma ta daje Molecure możliwość wykorzystania wyjątkowych metod służących odkrywaniu leków małocząsteczkowych celujących w RNA.
Prace prowadzone przez Molecure obejmują:
- Wykorzystanie unikalnych algorytmów do identyfikacji stabilnych i funkcjonalnych fragmentów mRNA kodowanych przez geny istotne z klinicznego punktu widzenia oraz kodujących białka niestanowiące celów dla tradycyjnych małych cząsteczek. Te przewidywane fragmenty są następnie potwierdzane z rozdzielczością pojedynczego nukleotydu za pomocą sekwencjonowania i próbkowania chemicznego.
- Użycie połączenia sztucznej inteligencji i dynamicznej oceny struktury RNA z użyciem techniki NMR, skoncentrowanych na fragmentach mRNA o złożonej strukturze, która pozwala z dużym prawdopodobieństwem na zidentyfikowanie miejsc wiązania małych cząsteczek.
- Wykorzystanie kombinacji wirtualnego modelowania i tradycyjnej chemii medycznej, badań przesiewowych oraz optymalizacji struktury związków wyjściowych i wiodących, a następnie ich dalszych badań pod kątem działania in vitro i in vivo w celu odkrywania nowych cząsteczek o potencjale terapeutycznym oddziałujących bezpośrednio z mRNA.
Obecnym celem firmy Molecure jest dostarczenie przemysłowi biofarmaceutycznemu platformy służącej do identyfikacji związków wyjściowych, potwierdzającej, że mRNA może być celem terapeutycznym dla małych cząsteczek, co otwiera ogromne możliwości naukowe i dającą realne rozwiązania medyczne.