Badania i Rozwój
Molecure odkrywa i rozwija przełomowe małocząsteczkowe leki przyszłości, oddziałujące na nowe cele terapeutyczne w obrębie białek i RNA, aby umożliwić leczenie chorób nowotworowych, włóknieniowych i zapalnych. Wyjątkowe kompetencje Molecure w obszarze chemii medycznej i biologii, w połączeniu z wiedzą na temat nowych celów terapeutycznych, pozyskaną z wiodących ośrodków akademickich, pozwoliły na stworzenie szerokiego portfolio leków ukierunkowanych na unikalne, niezbadane dotąd cele białkowe oraz platformę odkrywania leków małocząsteczkowych, które bezpośrednio modulują funkcję mRNA.
Wybór kandydata
klinicznego
Hit-To-Lead
cząsteczki
przedkliniczny
& WŁÓKNIENIOWE
Potencjalne cele białkowe
Odkrywamy i opracowujemy pierwsze w swojej klasie leki małocząsteczkowe oddziałujące z wybranymi, nieeksplorowanymi dotąd białkami, co umożliwia opracowanie nowych terapii w leczeniu chorób nowotworowych, zapalnych i włóknieniowych.
Molecure potwierdziło już swoje unikalne kompetencje w zakresie chemii medycznej i badań translacyjnych, generując zróżnicowane portfolio, składające się siedmiu różnych programów badawczych, z których:
- 1 program w rozwoju klinicznym przygotowywany do rozpoczęcia badania klinicznego II fazy oraz 1 program, w którym rozpoczęto badania kliniczne w I kwartale 2023 roku
- 5 programów w fazie rozwoju przedklinicznego (fazie odkrywania); obejmują one i są ukierunkowane na 4 niepoznane dotąd, nowe grupy celów terapeutycznych (arginazy, chitynazy, deubikwitynazy oraz nieujawniony cel).
Inhibitory chitynaz
Molecure opracowała unikalne serie inhibitorów chitynaz, które modulują czynność makrofagów, zmniejszając nasilenie stanu zapalnego i oferując tym samym nowe podejście terapeutyczne w chorobach zapalnych i włóknieniowych. Podwyższony poziom jednej z chitynaz – chitotriozydazy (CHIT1) jest związany z chorobami zapalnymi i włóknieniowymi, prowadząc do nadmiernej aktywacji makrofagów.
OATD-01
OATD-01, wiodący kandydat na lek opracowany przez Molecure, jest pierwszym w swojej klasie podwójnym inhibitorem chitynaz przeznaczonym do leczenia chorób włóknieniowych i zapalnych, w tym chorób śródmiąższowych płuc, takich jak sarkoidoza i idiopatyczne włóknienie płuc (IPF).
OATD-01 jest inhibitorem CHIT1 i wykazał w badaniach przedklinicznych silne działanie przeciwzapalne i przeciwwłóknieniowe w różnych modelach chorobowych, w tym w sarkoidozie, włóknieniu płuc i niealkoholowym stłuszczeniowym zapaleniu wątroby.i.
Badania I fazy zakończono w 2020 roku, a rozpoczęcie badania II fazy u pacjentów z sarkoidozą planowane jest na rok 2023.
OATD-01 jest innowacyjną, skuteczną i bezpieczną, niesteroidową nową substancją chemiczną (ang. New Chemical Entity, NCE) – podwójnym inhibitorem AMCase i CHIT1 o mechanizmie działania ukierunkowanym jednocześnie na zapalenie i włóknienie.
Liczne badania kliniczne oraz własne dane translacyjne Molecure wykazały, że CHIT1 ulega zwiększonejekspresji w wielu chorobach zapalnych i włóknieniowych, gdzie jego aktywność koreluje ze stopniem zaawansowania choroby, progresją i rokowaniem klinicznym. CHIT1 ulega największej ekspresji w patologicznie aktywowanych makrofagach zlokalizowanych w obszarach zmienionych chorobowo.
Badania Molecure wykazały, że aktywność CHIT1 była znacząco podwyższona w surowicy chorych na sarkoidozę oraz że ekspresja CHIT1 była ograniczona do ziarniniaków i zlokalizowana w makrofagach. Ex vivo OATD-01 hamował produkcję mediatorów prozapalnych w makrofagach płuc.
W ostrych modelach zapalenia ziarniniakowego u myszy, OATD-01 wykazywał działanie przeciwzapalne. Ponadto, w modelu przewlekłym hamowanie CHIT1 przez OATD-01 doprowadziło do zmniejszenia liczby zorganizowanych ziarniniaków w płucach oraz zmniejszenia ekspresji genów związanych z sarkoidozą.
(eng. patient compliance). Faza I została zakończona w 2020 roku, a w latach 2021-2022 były partner Galapagos przeprowadził badania interakcji lek-lek.
OATD-01 wykazuje wysoki potencjał terapeutyczny w leczeniu różnych chorób zapalnych i włóknieniowych o dużych niezaspokojonych potrzebach medycznych, takich jak sarkoidoza, ale także idiopatyczne włóknienie płuc iniealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby, w których to wskazaniach wykazaliśmy skuteczność OATD-01 w modelach przedklinicznych. Możliwe dalsze wskazania obejmują choroby układu oddechowego, takie jak astma, przewlekła obturacyjna choroba płuc (POCHP), inne choroby śródmiąższowe płuc (twardzina układowa i włóknienie związane z RZS), ale takżenefropatia cukrzycowa, stwardnienie zanikowe boczne i choroba Crohna.
W 2020 r. inhibitor chitynaz firmy Molecure, OATD-01, został z sukcesem wylicencjonowany przez Galapagos NV w celu globalnego rozwoju i komercjalizacji produktu.
W wyniku przeglądu portfolio przeprowadzonego przez Galapagos w 2022 roku, Molecure odzyskało pełne prawa do OATD-01 wraz z całym powiązanym IP i know-how. Molecure kontynuuje rozwój OATD-01 i dąży do rozpoczęcia badań klinicznych fazy II w 2023 roku.
Inhibitory arginaz
Arginaza 1 (ARG1) i Arginaza 2 (ARG2) są potwierdzonymi celami terapeutycznymi, opisanymi w różnych typach nowotworów, w których zwiększona aktywność tych enzymów koreluje ze stopniem zaawansowania choroby i gorszym rokowaniem klinicznym, na skutek zmniejszonego poziomu argininy.
Kandydat kliniczny Molecure, OATD-02, jest pierwszym i jedynym podwójnym inhibitorem arginaz, rozwijanym do leczenia nowotworów, wpływającym zarówno na odpowiedź immunologiczną wobec komórek w guzie nowotworowym, jak i ich metabolizm. Substancję tę wybrano jako kandydata do badań klinicznych w leczeniu chorych z różnymi nowotworami w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi. OATD-02 jest na etapie I fazy badań klinicznych.
Firma Molecure prowadzi też prace nad własną formulacją liposomalną inhibitorów arginazy, celem zwiększenia ich biodostępności i ukierunkowanej ekspozycji wewnątrz guza.
Nadekspresja arginazy tłumi odpowiedź przeciwnowotworową poprzez zahamowanie proliferacji komórek T, zmniejszenie produkcji cytokin, upośledzenie synapsy immunologicznej i zatrzymanie cyklu komórkowego.
OATD-02 przywraca skuteczne przeciwnowotworowe odpowiedzi immunologiczne poprzez hamowanie arginaz ARG1 i ARG2, a w konsekwencji zwiększenie poziomu argininy w celu promowania odpowiedzi przeciwnowotworowej.
Program Inhibitorów Deubikwitynaz (DUB) – USP7
Firma Molecure opracowuje inhibitory DUBs, w tym selektywny inhibitor proteazy specyficznej dla ubikwityny 7 (USP7), której wysoka ekspresja jest obserwowana w wielu nowotworach, co sprzyja onkogenezie. USP7 reguluje poziom wielu białek zaangażowanych w cykl komórkowy i odpowiedź immunologiczną, w szczególności w homeostazę p53, białka supresorowego nowotworów i regulatora cyklu komórkowego.
Firma Molecure zidentyfikowała cząsteczkę wiodącą OAT-4828, selektywny inhibitor USP7, który wykazuje bezpieczeństwo i skuteczność w wybranych przedklinicznych modelach nowotworów. Mechanizm działania inhibitora USP7 opiera się na stymulacji odpowiedzi immunologicznej skierowanej przeciwko komórkom nowotworowym oraz poprzez bezpośrednie hamowanie proliferacji komórek nowotworowych w połączeniu z apoptozą. Profil farmakologiczny nominowanego kandydata klinicznego umożliwi jego doustne dawkowanie u pacjentów.
Ubikwitynacja, czyli przyłączanie ubikwityny do substratu, jest modyfikacją potranslacyjną krytyczną dla homeostazy komórki. Ekspresja deubikwitynaz lub proteaz specyficznych dla ubikwityny (DUBs/USPs), enzymów biorących udział w deubikwitynacji białek, może być nieprawidłowa w nowotworach i mikrośrodowisku guza nowotworowego, co sprawia, że białka z rodziny DUB stanowią ważną grupę potencjalnych celów terapeutycznych w leczeniu chorób nowotworowych.
Program YKL-40
Program ten doprowadził do odkrycia związku OAT-3912, który silnie i selektywnie wiąże się z YKL‑40. W badaniach przedklinicznych w modelu raka jelita grubego wykazano, że OAT-3912 spowalnia wzrost guza przez reaktywację odpowiedzi układu odpornościowego, oferując potencjalne korzyści terapeutyczne w wielu typach nowotworów.
YKL-40 to białko chitynazopodobne (CLPs) należące do rodziny chitynaz, jednak nieposiadające aktywności enzymatycznej. Wysokie stężenie YKL-40 jest związane ze złym rokowaniem, progresją i stopniem zaawansowania różnych chorób zapalnych i wielu rodzajów nowotworów. Białko to jest produkowane i wydzielane przez komórki układu odpornościowego (zwłaszcza makrofagi i neutrofile) oraz różne komórki strukturalne, takie jak fibroblasty, komórki mięśni gładkich, nabłonka i śródbłonka, a także przez komórki nowotworowe.
Inhibitor CHIT1 drugiej generacji
CHIT1 odgrywa rolę w rozwoju innych chorób o podłożu zapalnym lub włóknieniowym, w tym w niealkoholowym stłuszczeniowym zapaleniu wątroby (NASH), oraz potencjalnie w szerokim spektrum chorób neurologicznych, które charakteryzują się nadmierną aktywacją komórek zapalnych w mózgu (neurozapalenie).
Firma Molecure opracowuje inne selektywne inhibitory CHIT1, strukturalnie różne od OATD-01, do zastosowania w wybranych wskazaniach, które zostały wybrane do badań typu proof-of-concept, mianowicie w leczeniu niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby (NASH) i chorób neurologicznych o podłożu zapalnym.
Unikalna platforma RNA
Firma Molecure rozwija unikalną platformę RNA skoncentrowaną na odkrywaniu związków małocząsteczkowych, które oddziałują bezpośrednio z mRNA kodujących białka odpowiedzialne za rozwój wielu chorób. Poprzez modulowanie funkcji biologicznej tych cząsteczek mRNA i bezpośredni wpływ na ich translację, tworzymy leki o nowym mechanizmie działania.
Takie podejście pozwala na dostęp do tysięcy nowych celów terapeutycznych, które do tej pory uważane były niedostępne dla tradycyjnych małych cząsteczek oddziałujących z białkami.
Spośród około 20 000 białek wchodzących w skład ludzkiego proteomu tylko 15% uważa się za potencjalne cele terapeutyczne, których funkcję można modulować poprzez oddziaływanie ze związkami małocząsteczkowymi. Dzieje się tak dlatego, że tylko część białek ma potencjał do wiązania małych cząsteczek i jednocześnie może być uważana za potencjalny cel terapeutyczny, gdyż została powiązana z chorobą. Ludzki transkryptom (cząsteczki mRNA kodujące białka) nie był do tej pory szeroko eksplorowany jako źródło potencjalnych celów terapeutycznych i przez wiele lat uważany był za niemożliwy do modulowania przez związki małocząsteczkowe.
Rozwój platformy mRNA firmy Molecure jest wspierany przez wyłączną umowę o współpracy naukowej z Międzynarodowym Instytutem Biologii Molekularnej i Komórkowej (MIBMiK) w Warszawie.
Współpraca ta zapewnia firmie dostęp do wiodących, unikalnych narzędzi bioinformatycznych opracowanych przez Laboratorium Bioinformatyki i Inżynierii Białek (LBIB) w MIBMiK, kierowane przez prof. Janusza Bujnickiego.
Platforma ta daje Molecure możliwość wykorzystania wyjątkowych metod służących odkrywaniu leków małocząsteczkowych celujących w RNA.
Prace prowadzone przez Molecure obejmują:
- Wykorzystanie unikalnych algorytmów do identyfikacji stabilnych i funkcjonalnych fragmentów mRNA kodowanych przez geny istotne z klinicznego punktu widzenia oraz kodujących białka niestanowiące celów dla tradycyjnych małych cząsteczek. Te przewidywane fragmenty są następnie potwierdzane z rozdzielczością pojedynczego nukleotydu za pomocą sekwencjonowania i próbkowania chemicznego.
- Użycie połączenia sztucznej inteligencji i dynamicznej oceny struktury RNA z użyciem techniki NMR, skoncentrowanych na fragmentach mRNA o złożonej strukturze, która pozwala z dużym prawdopodobieństwem na zidentyfikowanie miejsc wiązania małych cząsteczek.
- Wykorzystanie kombinacji wirtualnego modelowania i tradycyjnej chemii medycznej, badań przesiewowych oraz optymalizacji struktury związków wyjściowych i wiodących, a następnie ich dalszych badań pod kątem działania in vitro i in vivo w celu odkrywania nowych cząsteczek o potencjale terapeutycznym oddziałujących bezpośrednio z mRNA.
Obecnym celem firmy Molecure jest dostarczenie przemysłowi biofarmaceutycznemu platformy służącej do identyfikacji związków wyjściowych, potwierdzającej, że mRNA może być celem terapeutycznym dla małych cząsteczek, co otwiera ogromne możliwości naukowe i dającą realne rozwiązania medyczne.