Badania i Rozwój
Molecure odkrywa i rozwija przełomowe małocząsteczkowe leki przyszłości, oddziałujące na nowe cele terapeutyczne w obrębie białek i RNA, aby umożliwić leczenie chorób nowotworowych, włóknieniowych i zapalnych. Wyjątkowe kompetencje Molecure w obszarze chemii medycznej i biologii, w połączeniu z wiedzą na temat nowych celów terapeutycznych, pozyskaną z wiodących ośrodków akademickich, pozwoliły na stworzenie szerokiego portfolio leków ukierunkowanych na unikalne, niezbadane dotąd cele białkowe oraz platformę odkrywania leków małocząsteczkowych, które bezpośrednio modulują funkcję mRNA.
Wybór kandydata
klinicznego
Hit-To-Lead
cząsteczki
przedkliniczny
CHIT1
(Incl. 2ND GENERATION CHIT1 **)
cząsteczki
przedkliniczny
Potencjalne cele białkowe
Odkrywamy i opracowujemy pierwsze w swojej klasie leki małocząsteczkowe oddziałujące z wybranymi, nieeksplorowanymi dotąd białkami, co umożliwia opracowanie nowych terapii w leczeniu chorób nowotworowych, zapalnych i włóknieniowych.
Molecure potwierdziło już swoje unikalne kompetencje w zakresie chemii medycznej i badań translacyjnych, generując zróżnicowane portfolio, składające się z sześciu różnych programów badawczych:
- 2 programy w rozwoju klinicznym: OATD-01 w badaniu klinicznym II fazy w sarkoidozie oraz OATD-02 w badaniu klinicznym fazy I we wskazaniach onkologicznych;
- 4 programy w fazie rozwoju przedklinicznego (fazie odkrywania).
Inhibitory chitynaz
Molecure opracowała unikalne serie inhibitorów chitynaz, które modulują czynność makrofagów, zmniejszając nasilenie stanu zapalnego i oferując tym samym nowe podejście terapeutyczne w chorobach zapalnych i włóknieniowych. Podwyższony poziom chitotriozydazy (CHIT1) jest związany z chorobami zapalnymi i włóknieniowymi, prowadząc do nadmiernej aktywacji makrofagów.
OATD-01
OATD-01, wiodący kandydat na lek opracowany przez Molecure, jest pierwszym w swojej klasie inhibitorem CHIT1 przeznaczonym do leczenia chorób włóknieniowych i zapalnych, w tym chorób śródmiąższowych płuc, takich jak sarkoidoza i idiopatyczne włóknienie płuc (IPF).
OATD-01 jest innowacyjną, skuteczną i bezpieczną, niesteroidową nową substancją chemiczną (ang. New Chemical Entity, NCE) – o mechanizmie działania ukierunkowanym jednocześnie na stany chronicznego zapalenia prowadzącego do włóknienia.
Liczne badania kliniczne oraz własne dane translacyjne Molecure wykazały, że CHIT1 ulega zwiększonej ekspresji w wielu chorobach zapalnych i włóknieniowych, gdzie aktywność białka koreluje ze stopniem zaawansowania choroby, progresją i rokowaniem klinicznym. CHIT1 ulega największej ekspresji podczas różnicowania monocytów do makrofagów oraz w patologicznie aktywowanych makrofagach zlokalizowanych w obszarach zmienionych chorobowo.
Badania Molecure wykazały, że aktywność CHIT1 była znacząco podwyższona w surowicy chorych na sarkoidozę oraz że ekspresja CHIT1 była ograniczona do ziarniniaków i zlokalizowana w makrofagach. Ex vivo OATD-01 hamował produkcję mediatorów prozapalnych w makrofagach płuc.
OATD-01 w badaniach przedklinicznych wykazał silne działanie przeciwzapalne i przeciwwłóknieniowe w różnych modelach chorobowych, w tym w modelach sarkoidozy, włóknienia płuc, chronicznej astmy oraz MASH (stłuszczeniowe zapalenie wątroby związane z zaburzeniami metabolicznymi). Szczególnie istotne z punktu widzenia obecnego badania klinicznego są wyniki skuteczności OATD-01 w ostrych modelach zapalenia ziarniniakowego u myszy, gdzie nasz związek wykazywał działanie przeciwzapalne. Ponadto, w modelu przewlekłym hamowanie aktywności CHIT1 przez OATD-01 doprowadziło do zmniejszenia liczby zorganizowanych ziarniniaków w płucach oraz zmniejszenia ekspresji genów związanych z sarkoidozą.
Badania kliniczne I fazy OATD-01, w których ocenie poddawano bezpieczeństwo, tolerancję oraz farmakokinetykę OATD-01 u zdrowych ochotników zakończono z sukcesem w 2022 roku. W marcu 2024 roku rozpoczęło się badanie kliniczne fazy II () będące randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniem, którego celem jest ocena skuteczności, bezpieczeństwa, farmakokinetyki oraz farmakodynamiki OATD-01 u pacjentów z aktywną postacią sarkoidozy płucnej (więcej na stronie https://thekitestudy.com/ oraz w zakładce Pacjenci).
Inhibitor CHIT1 drugiej generacji
Firma Molecure opracowała inne selektywne inhibitory CHIT1, strukturalnie różne od OATD-01, których dalszy rozwój jest uzależniony od postępów w badaniach klinicznych OATD-01.
OATD-02
Kandydat kliniczny Molecure, OATD-02, jest pierwszym i jedynym podwójnym inhibitorem arginaz 1 i 2 (ARG1/2), rozwijanym do leczenia nowotworów, wpływającym na odpowiedź immunologiczną wobec komórek w guzie nowotworowym poprzez regulacje ich metabolizmu. Substancję tę wybrano jako kandydata do badań klinicznych w leczeniu chorych z różnymi nowotworami w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi. Obecnie OATD-02 jest na etapie I fazy badań klinicznych.
Arginaza 1 (ARG1) i Arginaza 2 (ARG2) są potwierdzonymi celami terapeutycznymi, opisanymi w różnych typach nowotworów, w których zwiększona aktywność tych enzymów koreluje ze stopniem zaawansowania choroby i gorszym rokowaniem klinicznym, na skutek zmniejszonego poziomu argininy jak i wewnątrzkomórkowych zmian metabolicznych. OATD-02 przywraca skuteczne przeciwnowotworowe odpowiedzi immunologiczne poprzez hamowanie arginaz ARG1 i ARG2, a w konsekwencji zwiększenie poziomu argininy w celu promowania odpowiedzi przeciwnowotworowej.
Aktualnie trwające badanie kliniczne fazy I OATD-02 to otwarte, wieloośrodkowe badanie eskalacyjne, którego celem jest ocena bezpieczeństwa, tolerancji, wstępnej aktywności przeciwnowotworowej oraz ustalenie maksymalnej tolerowanej dawki u pacjentów z zaawansowanymi lub przerzutowymi guzami litymi. Więcej w zakładce Pacjenci.
Unikalna platforma RNA
Spośród około 20 000 białek wchodzących w skład ludzkiego proteomu tylko 15% uważa się za potencjalne cele terapeutyczne, których funkcję można modulować poprzez oddziaływanie ze związkami małocząsteczkowymi. Dzieje się tak dlatego, że tylko niektóre białka mają potencjał do wiązania małych cząsteczek i jednocześnie są uważane za potencjalny cel terapeutyczny, gdyż zostały powiązane z chorobą. Ludzki transkryptom (cząsteczki RNA) nie był do tej pory szeroko eksplorowany jako źródło potencjalnych celów terapeutycznych i przez wiele lat uważany był za niemożliwy do modulowania przez związki małocząsteczkowe.
Firma Molecure rozwija unikalną platformę RNA skoncentrowaną na odkrywaniu związków małocząsteczkowych, które oddziałują bezpośrednio z mRNA kodującymi białka odpowiedzialne za rozwój wielu chorób. Poprzez celowanie w funkcjonalne regiony mRNA i bezpośredni wpływ na proces translacji, tworzymy leki o nowym mechanizmie działania. Takie podejście pozwala na dostęp do tysięcy nowych celów terapeutycznych, które do tej pory uważane były za niedostępne dla tradycyjnych małych cząsteczek oddziałujących z białkami.
Molecure jest jedną z kilku firm biotechnologicznych na świecie, która rozwija leki drobnocząsteczkowe bezpośrednio oddziałujące z RNA.
W grudniu 2023 roku uzyskano dla jednego z celów terapeutycznych in vitro Proof-of-Concept (PoC), tj. w badaniu in vitro w teście komórkowym potwierdzone zostało zahamowanie translacji białka związkami celującymi w mRNA kodujące to białko. Pół roku później, w czerwcu 2024 roku została potwierdzona zdolność kolejnej cząsteczki, rozwijanej w ramach platformy mRNA, do skutecznego łączenia się z założonym fragmentem mRNA i blokowania procesu translacji chorobotwórczego białka. Obecnie prace w platformie koncentrują się na trzech celach terapeutycznych potwierdzających skuteczność dotychczasowych działań na rzecz rozwoju metod badawczych oraz know-how Spółki z jednym programem wczesnym na etapie Hit-to-Lead.
W ramach projektu korzystamy z wiedzy i doświadczenia ekspertów w obszarze badań nad RNA pracujących w renomowanych ośrodkach akademickich. Początki rozwoju platformy związane są z naukową współpracą między Molecure a prof. Januszem Bujnickim z Laboratorium Bioinformatyki i Inżynierii Białka Międzynarodowego Instytutu Biologii Molekularnej i Komórkowej (IIMCB) w zakresie odkrywania małych cząsteczek modulujących funkcję RNA i rozwoju metod bioinformatycznych do modelowania i przewidywania wiązania małych molekuł z fragmentami RNA.
Wśród naszych współpracowników są również:
- dr Michael T. Wolfinger (profesor bioinformatyki na Uniwersytecie we Fryburgu, ekspert w obszarze rozwoju i wykorzystania metod bioinformatycznych do przewidywania drugorzędowej struktury RNA oraz określenia ewolucyjnie zachowanych regionów RNA),
- dr Chase Weidmann (adiunkt na Uniwersytecie Michigan, ekspert w zakresie badania długozasięgowych oddziaływań RNA oraz miejsc oddziaływania RNA z białkiem),
- Prof. Eric Westhof (Profesor emeritus, Uniwersytet w Strasburgu, Francja, ekspert w dziedzinie strukturalnej biologii RNA, specjalizuje się w badaniach struktury i dynamiki RNA, ze szczególnym uwzględnieniem ich aspektów funkcjonalnych, ewolucyjnych oraz interakcji z cząsteczkami).
Platforma RNA daje Molecure możliwość wykorzystania unikalnych metod służących odkrywaniu leków małocząsteczkowych celujących w mRNA.
Prace prowadzone przez Molecure obejmują:
- Wykorzystanie algorytmów do identyfikacji stabilnych fragmentów mRNA kodujących patologiczne białka istotne z klinicznego punktu widzenia. Przewidziane struktury tych fragmentów są następnie potwierdzane z rozdzielczością pojedynczego nukleotydu za pomocą sekwencjonowania i próbkowania chemicznego. Kolejne eksperymenty mają na celu wykazanie funkcjonalności zidentyfikowanego stabilnego regionu mRNA w regulacji procesu translacji białka.
- Użycie połączenia metod bioinformatycznych i doświadczalnych, co pozwala na szybką i dokładną identyfikację miejsc wiązania małych cząsteczek.
- Wykorzystanie kombinacji metod w celu odkrywania nowych cząsteczek o potencjale terapeutycznym oddziałujących bezpośrednio z mRNA. W platformie RNA z sukcesem stosujemy metody modelowania struktur cząsteczek biologicznych i ich kompleksów, technologii tradycyjnej chemii medycznej, odmienne procedury badań przesiewowych oraz optymalizacji struktury związków wyjściowych i wiodących, jak również szeroki wachlarz badań służących ocenie aktywności związków in vitro i in vivo.
Doświadczenia zespołu w odkrywaniu leków, obejmujące rozwój zaawansowanych metod badawczych oraz unikalne know-how, stanowią solidną podstawę do stworzenia konkurencyjnej oferty usługowej wspierającej proces odkrywania nowych leków celujących w RNA. Dzięki praktycznej wiedzy i sprawdzonym rozwiązaniom zespół jest w stanie skutecznie wspomagać partnerów biznesowych na różnych etapach odkrywania leków – od identyfikacji regionów RNA o potencjale wiązania małych ligandów po walidację i rozwój związków aktywnych. Więcej o naszej ofercie w zakładce Oferta usługowa.
Platforma deubikwitynazowa
W Molecure białka z rodziny DUBs (ang. deubiquitinating enzymes)stanowią ważną grupę potencjalnych celów terapeutycznych w leczeniu chorób nowotworowych. Ubikwitynacja, czyli przyłączanie ubikwityny do białka, jest modyfikacją potranslacyjną regulująca długość życia białek, a przez to krytyczną dla homeostazy komórki. Ekspresja proteaz specyficznych dla ubikwityny (ang. ubiquitine-specific proteases, USPs), enzymów biorących udział w odłączeniu ubikwityny od białek, jest często zwiększona w nowotworach i mikrośrodowisku guza nowotworowego. W ten sposób komórki nowotworowe wydłużają życie konkretnych białek, które pozwalają im na niekontrolowany wzrost.
Program Inhibitorów USP7 – zawieszony
Molecure opracowuje selektywne inhibitory proteazy specyficznej dla ubikwityny 7 (ang. ubiquitine-specific protease 7, USP7) , której wysoka ekspresja jest obserwowana w wielu nowotworach sprzyjając onkogenezie. W naszych badaniach w kontekście nowotworzenia wykazaliśmy, że USP7 reguluje nie tylko białka istotne dla proliferacji komórek nowotworowych, lecz także poziom wielu białek zaangażowanych w odpowiedź immunologiczną, stąd zahamowanie aktywności USP7 prowadzi do aktywacji limfocytów T i stymulacji układu odpornościowego do działania przeciw komórkom nowotworowym.
W Molecure zidentyfikowaliśmy zaawansowaną cząsteczkę wiodącą, selektywny inhibitor USP7, który wykazuje bezpieczeństwo i skuteczność w wielu przedklinicznych modelach nowotworów m.in. w modelach guzów litych oraz w nowotworach hematologicznych. Projekt rozwoju Inhibitorów USP7 został zawieszony na etapie charakterystyki kandydata do rozwoju przedklinicznego.
Program inhibitorów USP21
Program inhibitorów USP21 bazuje na doświadczeniu zbudowanym przez Molecure i w naturalny sposób poszerza pulę celów terapeutycznych z rodziny enzymów – proteaz specyficznych dla ubikwityny . Dotychczas uzyskane przez naukowców Molecure wyniki potwierdzają, że brak USP21 w komórkach nowotworowych powoduje spowolnienie ich proliferacji i migracji, a także reguluje poziom kluczowych białek zaangażowanych w onkogenezę, które od lat uznawane są za „undruggable targets”. USP21 odgrywa istotną rolę w modulacji metabolizmu komórek nowotworowych poprzez wpływ na funkcję mitochondriów. Projekt ten jest aktualnie na etapie hit-to-lead i koncentruje się na optymalizacji zidentyfikowanych cząsteczek pod kątem ich aktywności, selektywności oraz profilu farmakologicznego.
Program YKL40 – zawieszony
YKL-40 to białko chitynazopodobne (CLPs) należące do rodziny chitynaz, jednak nieposiadające aktywności enzymatycznej. Wysokie stężenie YKL-40 jest związane ze złym rokowaniem, progresją i stopniem zaawansowania różnych chorób zapalnych i wielu rodzajów nowotworów. Program ten doprowadził do odkrycia związku OAT-3912 – zaawansowanego związku wiodącego, który silnie i selektywnie wiąże się z YKL‑40. W badaniach przedklinicznych w modelu raka jelita grubego wykazano, że OAT-3912 spowalnia wzrost guza przez reaktywację odpowiedzi układu odpornościowego, oferując potencjalne korzyści terapeutyczne w wielu typach nowotworów. Związek ten wykazał też skuteczność w przedklinicznych modelach chorób zapalnych i włóknieniowych