Badania i Rozwój

Inhibitory chitynaz

Molecure opracowała unikalne serie inhibitorów chitynaz, które modulują czynność makrofagów, zmniejszając nasilenie stanu zapalnego i oferując tym samym nowe podejście terapeutyczne w chorobach zapalnych i włóknieniowych. Podwyższony poziom chitotriozydazy (CHIT1) jest związany z chorobami zapalnymi i włóknieniowymi, prowadząc do nadmiernej aktywacji makrofagów.

OATD-01

OATD-01, wiodący kandydat na lek opracowany przez Molecure, jest pierwszym w swojej klasie inhibitorem CHIT1 przeznaczonym do leczenia chorób włóknieniowych i zapalnych, w tym chorób śródmiąższowych płuc, takich jak sarkoidoza i idiopatyczne włóknienie płuc (IPF).

OATD-01 jest innowacyjną, skuteczną i bezpieczną, niesteroidową nową substancją chemiczną (ang. New Chemical Entity, NCE) – o mechanizmie działania ukierunkowanym na stany chronicznego zapalenia prowadzącego do włóknienia.

Liczne badania kliniczne oraz własne dane translacyjne Molecure wykazały, że CHIT1 ulega zwiększonej ekspresji w wielu chorobach zapalnych i włóknieniowych, gdzie  aktywność białka koreluje ze stopniem zaawansowania choroby, progresją i rokowaniem klinicznym. CHIT1 ulega największej ekspresji podczas różnicowania monocytów do makrofagów oraz w patologicznie aktywowanych makrofagach zlokalizowanych w obszarach zmienionych chorobowo.

Badania Molecure wykazały, że aktywność CHIT1 była znacząco podwyższona w surowicy chorych na sarkoidozę oraz że ekspresja CHIT1 była ograniczona do ziarniniaków i zlokalizowana w makrofagach. Ex vivo OATD-01 hamował produkcję mediatorów prozapalnych w makrofagach płuc.

OATD-01 w badaniach przedklinicznych wykazał silne działanie przeciwzapalne i przeciwwłóknieniowe w różnych modelach chorobowych, w tym w modelach sarkoidozy, włóknienia płuc, chronicznej astmy oraz MASH (stłuszczeniowe zapalenie wątroby związane z zaburzeniami metabolicznymi). Szczególnie istotne z punktu widzenia obecnego badania klinicznego są wyniki skuteczności OATD-01 w mysim modelu zapalenia ziarniniakowego, gdzie nasz związek wykazywał działanie przeciwzapalne. Ponadto, w modelu przewlekłym hamowanie aktywności CHIT1 przez OATD-01 doprowadziło do zmniejszenia liczby zorganizowanych ziarniniaków w płucach oraz zmniejszenia ekspresji genów związanych z sarkoidozą.

Badania kliniczne I fazy OATD-01, w których ocenie poddawano bezpieczeństwo, tolerancję oraz farmakokinetykę OATD-01 u zdrowych ochotników zakończono z sukcesem w 2022 roku. W marcu 2024 roku rozpoczęło się badanie kliniczne fazy II będące randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniem, którego celem jest ocena skuteczności, bezpieczeństwa, farmakokinetyki oraz farmakodynamiki OATD-01 u pacjentów z aktywną postacią sarkoidozy płucnej (więcej na stronie https://thekitestudy.com/ oraz w zakładce Pacjenci).

Inhibitor CHIT1 drugiej generacji

Firma Molecure opracowała inne selektywne inhibitory CHIT1, strukturalnie różne od OATD-01, których dalszy rozwój jest uzależniony od postępów w badaniach klinicznych OATD-01.

OATD-02

Kandydat kliniczny Molecure, OATD-02, jest pierwszym i jedynym podwójnym inhibitorem arginaz 1 i 2 (ARG1/2), rozwijanym do leczenia nowotworów, wpływającym  na odpowiedź immunologiczną wobec komórek w guzie nowotworowym  poprzez regulacje ich metabolizmu. Substancję tę wybrano jako kandydata do badań klinicznych w leczeniu chorych z różnymi nowotworami w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi. Obecnie OATD-02 jest na etapie I fazy badań klinicznych.

Arginaza 1 (ARG1) i Arginaza 2 (ARG2) są potwierdzonymi celami terapeutycznymi, opisanymi w różnych typach nowotworów, w których zwiększona aktywność tych enzymów koreluje ze stopniem zaawansowania choroby i gorszym rokowaniem klinicznym, na skutek zmniejszonego poziomu argininy jak i wewnątrzkomórkowych zmian metabolicznych. OATD-02 przywraca skuteczne przeciwnowotworowe odpowiedzi immunologiczne poprzez hamowanie arginaz ARG1 i ARG2, a w konsekwencji zwiększenie poziomu argininy w celu promowania odpowiedzi przeciwnowotworowej.

Aktualnie trwające badanie kliniczne fazy I OATD-02 to otwarte, wieloośrodkowe badanie eskalacyjne, którego celem jest ocena bezpieczeństwa, tolerancji, wstępnej aktywności przeciwnowotworowej oraz ustalenie maksymalnej tolerowanej dawki u pacjentów z zaawansowanymi lub przerzutowymi guzami litymi. Więcej w zakładce Pacjenci.

Platforma deubikwitynazowa

W Molecure białka z rodziny DUBs (ang. deubiquitinating enzymes) stanowią ważną grupę potencjalnych celów terapeutycznych w leczeniu chorób nowotworowych. Ubikwitynacja, czyli przyłączanie ubikwityny do białka, jest modyfikacją potranslacyjną regulująca długość życia białek, a przez to krytyczną dla homeostazy komórki. Ekspresja proteaz specyficznych dla ubikwityny (ang. ubiquitine-specific proteases, USPs), enzymów biorących udział w odłączeniu ubikwityny od białek, jest często zwiększona w nowotworach i mikrośrodowisku guza nowotworowego. W ten sposób komórki nowotworowe wydłużają życie konkretnych białek, które pozwalają im na niekontrolowany wzrost.

Program Inhibitorów USP7 – zawieszony

Molecure opracowuje selektywne inhibitory proteazy specyficznej dla ubikwityny 7 (ang. ubiquitine-specific protease 7, USP7), której wysoka ekspresja jest obserwowana w wielu nowotworach sprzyjając onkogenezie. W naszych badaniach w kontekście nowotworzenia wykazaliśmy, że USP7 reguluje nie tylko białka istotne dla proliferacji komórek nowotworowych, lecz także poziom wielu białek zaangażowanych w odpowiedź immunologiczną, stąd zahamowanie aktywności USP7 prowadzi do aktywacji limfocytów T i stymulacji układu odpornościowego do działania przeciw komórkom nowotworowym.

W Molecure zidentyfikowaliśmy zaawansowaną cząsteczkę wiodącą, selektywny inhibitor USP7, który wykazuje bezpieczeństwo i skuteczność w wielu przedklinicznych modelach nowotworów m.in. w modelach guzów litych oraz w nowotworach hematologicznych.  Projekt rozwoju Inhibitorów USP7 został zawieszony na etapie charakterystyki kandydata do rozwoju przedklinicznego.

Program inhibitorów USP21

Program inhibitorów USP21 bazuje na doświadczeniu zbudowanym przez Molecure i w naturalny sposób poszerza pulę celów terapeutycznych z rodziny enzymów – proteaz specyficznych dla ubikwityny. Dotychczas uzyskane przez naukowców Molecure wyniki potwierdzają, że brak USP21 w komórkach nowotworowych powoduje spowolnienie ich proliferacji i migracji, a także reguluje poziom kluczowych białek zaangażowanych w onkogenezę, które od lat uznawane są za „undruggable targets”. USP21 odgrywa istotną rolę w modulacji metabolizmu komórek nowotworowych poprzez wpływ na funkcję mitochondriów. Projekt ten jest aktualnie na etapie optymalizacji związku wiodącego i koncentruje się na poprawie profilu farmakologicznego i farmakokinetycznego odkrytych cząsteczek.